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    Multiomics Prediction 多变量预测免疫检查点抑制剂疗效

    新闻和视野

    2019-09-17 07:36:37

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    Joo Sang Lee, Ph.D.; Eytan Ruppin, MD, Ph.D. Multiomics Prediction of Response Rates to Therapies to Inhibit Programmed Cell Death 1 and Programmed Cell Death 1 Ligand 1 。JAMA Oncology Brief Report

    The triple-axis of anti–PD-1/PD-L1 response shows the distribution of Spearman correlation coefficients (blue) (radial axis) of the three classes of variables (polar axis) associated with tumor neoantigen (red), tumor immune microenvironment (green), and checkpoint targets (yellow)


    内圈的这几位预测价值小于0.3,比如CPS,T cell exhaustion signatures, neoantigen hydrophobicity, intratumor heterogeneity.

    2019年8月JAMA oncol上发表了一项免疫检测点抑制剂治疗多变量预测模型的研究,对公开数据库(如TCGA)中的7187例包括21中肿瘤类型全外显子组和RNA测序结果进行分析,将这些包含36种变量参数的信息分成3种变量组合:1)肿瘤新抗原 2)肿瘤微环境与炎症反应;3)检查点靶标。将这三组数据结果与接受免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1 的ORR 进行关联性分析。发现在36种单独变量中,CD8+T细胞的丰度(浸润程度)是最具有预测价值的标志物

    ?(Spearman R = 0.72;P < 2.3 × 10?4) ,然后是肿瘤突变负荷 ?(Spearman R = 0.68; P < 6.2 × 10?4),然后是PD1基因表达(RNAseq)(Spearman R = 0.68; P < 6.9 × 10?4)。将三组变量组合进行合并分析,将大大提高预测ORR的效能 (Spearman R = 0.90; P < 4.1 × 10?8),能对超过80%的不同肿瘤类型进行ORR预测。


    ESCA: 食管癌

    OV: 卵巢癌

    SARC: 肉瘤

    GBM:脑胶质瘤

    RRAD: 前列腺癌

    ACC: 肾上腺皮质癌

    BRCA :乳腺侵袭性瘤

    UVM:葡萄膜黑色素瘤

    COAD_MSS: 微卫星稳定的结直肠癌,应答率接近0

    PAAD: 胰腺癌,应答率接近0


    对不同肿瘤对免疫检查点抑制剂的应答情况与TMB, CD8+T浸润单变量的相关性进行分析。重点看 纵轴 0.1那根线以下。这表示这些肿瘤从免疫检查点抑制剂中获益的可能性小于10%,at least , do no harm.不作恶。

    百时美施贵宝与2019年9月5日 宣布在GBM中进行的III期临床研究Checkmate 548 ,nivolumab联合替莫唑胺没有达到主要终点中的PFS(co-primary EP) , 新闻稿中还寄希望于另外一个主要终点 OS,当然,检查点抑制剂这种PFS与OS 割裂的关系也是令人困惑,另一个肿瘤免疫热潮的conundrum。


    左图将2个变量整合:TMB+eCD8T,右图三个变量整合 TMB+eCD8T+Fpd1. 预测价值提高。GBM,OV,SARC, ESCA , PRAD, BRCA, ACC, UVM PAAD,COAD-MSS,依然在极低的应答率区间徘徊。



    “异病同治”不是那么简单的事儿


    Nature Reviews Cancer volume?19,?pages215–227 (2019)

    除细胞内在效应外,肿瘤生长调节还取决于由组织环境因素驱动的外在因素(环境因素)

    不同肿瘤部分的肿瘤微环境(TME)由不同的细胞类型与空间分布结构组成。

    TCGA数据库中针对33中肿瘤类型10000个肿瘤标本进行的转录组分析提示了不同解剖部位的肿瘤特异性的免疫基因表达特征。比如 :在眼部黑色素瘤和原发于脑部的肿瘤中,就表现为极少的免疫细胞浸润,而大量的自然杀伤细胞和巨噬细胞存在,因此往往表现为对免疫检查点抑制剂 无应答。

    与此相反,有些肿瘤中包含有大量的免疫浸润细胞,如倍投和复式选哪个,头颈鳞癌和皮肤黑色素瘤。基于流式细胞和单细胞RNA 测序的分析能够在这些器官起源的肿瘤中找到大量的在髓系细胞中占主导的T细胞。

    胰腺癌的组织中含有以巨噬细胞占主导的免疫细胞,胰腺导管腺癌(PDAC)的小鼠模型中发现存在普遍的T细胞功能受损,和大量的基质细胞,这可能可以解释在这部分肿瘤中,缺乏对免疫治疗的应答。

    透明肾细胞癌则依然是一个 outlier (意外者),已知RCC对免疫检查点抑制剂应答良好,尤其是对抗血管生成与ICB联合,但该肿瘤同样表现为 较低的TLS和间质细胞浸润,同时在既往其他报道中,肿瘤突变负荷也不高,但以移码突变为主的突变较多,此类突变较其他体细胞突变能够产生3倍的新抗原。


    随着免疫检查点抑制剂被美国FDA批准越来越多的适应症,越来越的人倾向于忽视上述所阐述的器官特异性肿瘤微环境,忽视这种肿瘤固有的biology可能对疗效的影响,开始宣扬“异病同治”,从上一个10年的“精准医疗”“异病同治”的泡沫,跳进了另一个掘金热。尽管,在很多领域看到了革命性的突破,但是我们仍然需要承认,该疗法仅仅对一部分病人有效,并且就肿瘤应答率而言就存在较大的变异性。尽管用现在公认的一些标志物去做筛选,或者与更广谱的抗肿瘤疗法比如化疗联合,有效应答的概率仍然较低。为了最大化病人从该疗法中获益的可能性,我们仍然需要证实 对biology进行深入了解的重要性 :尤其是基于组织器官的免疫监测,包括免疫表型,功能性免疫测定,免疫基因组学和免疫病理学。

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